Ambiente vaginale e microbioma

Stefano Lello* & Francesco De Seta**

*Ginecologia Endocrinologica, Fisiopatologia della Menopausa ed Osteoporosi, Istituto Dermopatico dell’Immacolata-IRCCS, Roma
**Clinica Ostetrica e Ginecologica, Università di Trieste.

Il Microbioma è la comunità ecologica, commensale, simbiotica e patogenica di microorganismi che letteralmente condividono lo spazio del nostro corpo.

Tutte le varie aree del nostro organismo sono colonizzate da specie di microorganismi. Lo Human Microbiome Project è un ampio studio che ha valutato l’interazione tra il microbioma e varie zone del corpo umano; in particolare, si è valutato l’impatto di vari microorganismi a livello nasale, orale, cutaneo, gastrointestinale e urogenitale.

Il principale obiettivo degli studi sul microbioma umano è di determinare se esista un “core” di specie microbiche associate con il corpo dell’uomo. Viene postulato che i cambiamenti di questo “core microbiotico” possano essere correlati con cambiamenti nella salute della persona o nel rischio di sviluppare patologie. Lo scopo dello studio HMP è appunto di caratterizzare le comunità microbiche trovate in siti multipli del corpo umano e di cercare le correlazioni tra i cambiamenti del microbioma e la salute umana.

A livello vaginale, i risultati dallo studio HMP suggeriscono che non vi sia un solo core microbiotico.

La composizione del microbioma è rappresentata da trilioni di microrganismi, con 800 specie di microbi ed un numero di cellule 10 volte maggiore del numero posseduto dall’intero corpo umano. Inoltre, esiste un set stimato di 3.3 milioni di geni microbici (150 volte maggiore del patrimonio genetico umano.)

Ogni volta che si verifica una alterazione significativa del microbioma (“disbiosi”), ci può essere un impatto potenzialmente importante sulla salute dell’uomo.

Per ciò che riguarda più specificamente l’ambiente vaginale, nel 1894 Dȍderlein descrisse una flora vaginale “normale” dominata dalla presenza di batteri che producevano acido Gram-positivi (Lattobacilli).

Il Lattobacillo Acidofilo è caratterizzato da una forma a bastoncello sottile ed allungato.                                       

In realtà, la Flora di Dȍderlein è rappresentata da una moltitudine di specie batteriche  (Tabella 1)

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Tabella 1. La Flora di Dȍderlein

Lactobacillus acidophilus	Lactobacillus fermentum
Lactobacillus delbrueckii	Lactobacillus jensenii
Lactobacillus leichmanii	Lactobacillus brevis
Lactobacillus salivarius	Lactobacillus plantarum
Lactobacillus cellobiosus	Lactobacillus casei

La tabella 2 riporta un esempio di composizione della flora batterica vaginale in condizioni normali, nella Vaginosi Batterica e nella Vaginite Aerobica (due delle forme più frequenti di disbiosi vaginale).

La flora batterica vaginale presenta una composizione dinamica, nel senso che può risentire della modulazione da parte di vari fattori, come fluttuazioni ormonali endogene, età, razza/etnìa, comportamento sessuale e frequenza dei rapporti sessuali, uso di lavande vaginali e prodotti di igiene femminile, uso di antibiotici, ormoni esogeni, caratteristiche del sistema immunitario dell’ospite.

Riguardo al ruolo dei lattobacilli nell’ecosistema vaginale, essi utilizzano vari meccanismi per proteggere la mucosa vaginale contro gli agenti patogeni; infatti, i lattobacilli possono esercitare l’inibizione della adesione alle pareti vaginali, l’inibizione della crescita e l’inibizione della moltiplicazione /propagazione dei patogeni.

I lattobacilli esercitano vari meccanismi di protezione dell’ambiente vaginale, ad esempio, in presenza di adeguata stimolazione estrogenica, abbassano il pH vaginale metabolizzando il glicogeno in acido lattico, oppure producono perossido di idrogeno (H2O2) con effetto battericida sui ceppi batterici che sono privi di attività perossidasica/catalasica (che rappresentano attività enzimatiche in grado di inattivare il perossido di idrogeno. Altri meccanismi sono rappresentati dalla produzione di sostanze dette batteriocine, che hanno proprietà di tipo antibiotico, o dalla competizione per alcune fonti nutrizionali essenziali (come l’ariginina, ad esempio).

Inoltre, i lattobacilli si legano in modo specifico ed aspecifico alle cellule epiteliali vaginali inibendo in tal modo l’adesione dei patogeni alla mucosa vaginale, con un meccanismo di tipo competitivo legandosi a recettori specifici e con legami aspecifici tramite forze elettrostatiche (es., Forze di van der Waals).

Ancora, i lattobacilli producono un fattore di promozione dell’aggregazione, detto AFP (Aggregation Promoting Factor), che favorisce la co-aggregazione tra lattobacilli stessi e alcuni patogeni, i quali, in tal modo, vengono più facilmente eliminati (J. P. Lepargneur et al. - J. Gynecol. Biol. Reprod., 31: 485-494,2002).

Infine,  i lattobacilli  si legano anche alla fibronectina, una glicoproteina presente a livello vaginale, e producono surfattante, una sostanza che riduce la adesività dei patogeni. Ad esempio, attraverso la produzione del surfattante, i lattobacilli riducono la capacità di adesione dell’Enterococco Fecale in misura dell’82 %.  

In altre parole, i lattobacilli sono in grado di produrre un biofilm a livello della superficie della mucosa vaginale che protegge l’ambiente dall’azione dei patogeni. Quando questo biofilm viene alterato o distrutto o sostituito dai patogeni (Escherichia Coli, Stafilococco Aureo, Gardnerella Vaginale, Candida Albicans, etc.), allora si verifica una condizione patologica (vaginite o vaginosi), perchè il meccanismo protettivo viene meno.

Ad esempio nel caso della Vaginosi Batterica, si ha una riduzione della presenza di lattobacilli ed un aumento della presenza di Batteri Anaerobi e di Gardnerella Vaginale, con una concomitante variazione del pH vaginale, che passa da valori di 4.0-4.5 a valori di 5.0-6.0, con un viraggio verso la alcalinità, ed una espressione clinicamente evidente dei sintomi.

Dal punto di vista ormonale, indubbiamente il livello di estrogeni rappresenta un fattore chiave. Infatti, quando gli estrogeni sono presenti in concentrazioni adeguate il glicogeno a livello delle pareti vaginali è ben rappresentato e può fungere da substrato per l’azione dei lattobacilli che, trasformandolo in acido lattico, acidificano il pH vaginale proteggendo così l’ambiente dall’attacco dei batteri patogeni.

Alcune specie microbiche del micromioma vaginale esprimono alcune capacità peculiari tra quelle ricordate precedentemente. Ad esempio, il Lattobacillus Crispatus ed il Lattobacillus Jensenii producono perossido d’idrogeno ed aumentano la Interleuchina-10 ed il Transforming Growth  Factor-Beta (TGF-Beta), mentre il Lactobacillus Reuteri RC-14 ed il Lactobacillus Rhamnosus GR-1 aderiscono alle cellule epiteliali della parete vaginale ed inibiscono il legame dei batteri patogeni ed, inoltre, anche essi producono il perossido di idrogeno, le batteriocine che possono determinare la morte dei patogeni.

Per ciò che riguarda la attività antibatterica specifica per i diversi ceppi, il Lattobacillus Rhamnosus GR-1 è in grado di inibire la crescita dei batteri Gram-positivi, mentre il Lattobacillus Reuteri RC-14 attraverso la produzione di biosurfattante riduce la adesione alle pareti vaginali dei cocchi Gram-positivi e risulta efficace nella Vaginosi Batterica (dove prevale la Gardnerella vaginale). La combinazione di Latobacillus Rhamnosus GR-1 e di Lattobacillus Reuteri RC-14 è una delle più studiate non solo per la Vaginosi Batterica ma anche perchè permette di normalizzare una flora batterica vaginale alterata e di ridurre le ricorrenze di vaginosi batterica se somministrata per via orale, anche in associazione con il metronidazolo. Inoltre, la combinazione di Lattobacillus Rhamnosus GR-1 e di Lattobacullus Reuteri RC-14 è in grado di penetrare il biofilm di Gardnerella vaginalis e di distruggerlo.

Il Lattobacillus Crispatus CTV-05 ed il Lattobacillus Jensenii producono alte quantità di perossido di idrogeno che, come abbiamo ricordato precedentemente, inbisce la crescita di molti microrganismi patogeni. Inoltre, il Lattobacillus Crispatus ha la capacità di aderire alle cellule della parete vaginale, così inibendo le possibilità di adesione dei patogeni attraverso un meccanismo competitivo.

Le forme più frequenti e conosciute di alterazione della flora batterica vaginale (Disbsiosi vaginale) sono la Vaginosi Batterica, la Infezione da Candida e la Vaginite Aerobica.

Vari studi hanno dimostrato come l’uso di probiotici in donne con vaginosi batterica possa essere utile nel trattamento e nella prevenzione delle recidive di tale forma, proprio attraverso tutti quei meccanismi che sono stati ricordati prima.

In particolare, tali studi hanno riportato come la somministrazione orale o intravaginale di Lattobacillus Acidophilus, Lattobacillus Rhamnosus GR-1, Lattobacillus Reuteri RC-14 può aumentare il numero dei lattobacilli vaginali, ristabilire la normale composizione del microbioma vaginale e curare la Vaginosi Batterica, anche se altri studi non hanno confermato tali dati.

Un altro dato interessante sull’uso clinico dei probiotici è che la somministrazione di lattobacilli per via orale (Lattobacillus Rhamnosus GR-1 e Lattobacillus Reuteri RC-14) è in grado di ripristinare una normale flora batterica in donne in postmenopausa, nelle quali, in conseguenza della carenza degli estrogeni, i lattobacilli sono scarsamente rappresentati predisponendo le pazienti allo sviluppo di disbiosi vaginale.

In conclusione, l’uso dei probiotici nella prevenzione e nella terapia delle disbiosi vaginali si pone non solo come complemento alla terapia antibiotica e/o antifungina, ma appare recitare un ruolo di primaria importanza nella gestione clinica di tali condizioni.

Bibliografia essenziale

Gevers D, et al. PLOS Biology 2012  10(8): e1001377. doi:10.1371/

journal.pbio.1001377.

J. P. Lepargneur et al. - J. Gynecol. Biol. Reprod., 31: 485-494,2002.

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Petricevic L, et al. Eur J Ob Gyn Reprod Biol, 2008.